Một trong những cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng đáng chú ý là tương tác giữa spironolacton và thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin.Đây là tương tác thuốc theo cơ chế dược lực học dẫn đến hậu quả tăng kali máu với mức độ tương tác nghiêm trọng và thời gian tiềm tàng xuất hiện chậm.

Spironolacton được chỉ định trong điều trị suy tim sung huyết. Thuốc ức chế cạnh tranh tác dụng sinh lý của aldosteron trên ống lượn xa làm tăng thải trừ natri và làm giảm bài tiết kali gây tăng kali máu. Các thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin là thuốc quan trọng cho bệnh nhân tăng huyết áp hoặc suy tim. Các thuốc này cũng làm giảm bài tiết aldosteron, từ đó gây tăng kali máu Ngoài ra, những bệnh nhân cần điều trị bằng các thuốc này thường có sẵn các yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu bao gồm suy thận, đái tháo đường, giảm khối lượng tuần hoàn (gây suy giảm chức năng thận, từ đó dẫn đến tăng kali máu), … Tỷ lệ tăng kali máu ghi nhận trên bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển/chẹn thụ thể AT1 là 1/1000-1/100.

Số báo cáo ghi nhận biến cố liên quan đến việc sử dụng đồng thời spironolacton và thuốc ức chế men chuyển bắt đầu tăng từ năm 1999, đạt đỉnh trong giai đoạn 2001-2005 và tăng trở lại trong vòng 2 năm gần đây (2014-2015).Khuyến cáo của EMA được đưa ra sau khi rà soát dữ liệu từ một số nghiên cứu lớn trên những bệnh nhân tim mạch hoặc đái tháo đường typ 2 cho thấy việc phối hợp thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể AT1 làm tăng nguy cơ tăng kali máu, tổn thương thận hoặc hạ huyết áp so với sử dụng từng thuốc đơn độc. Mặt khác, lợi ích của phối hợp thuốc này chỉ vượt trội so với nguy cơ trên nhóm bệnh nhân suy tim trong trường hợp không có liệu pháp thay thế.

Để giảm thiểu nguy cơ tăng kali máu do tương tác giữa spironolacton và thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể AT1, cán bộ y tế cần lưu ý:
– Các yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu trên bệnh nhân suy tim bao gồm suy giảm chức năng thận, tuổi cao, mắc kèm đái tháo đường và sử dụng liều spironolacton >25 mg/ngày.
– Thận trọng cân nhắc lợi ích/nguy cơ khi sử dụng phối hợp spironolacton và thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin trong điều trị suy tim do nguy cơ tăng kali máu nghiêm trọng, đặc biệt trên bệnh nhân suy thận và khi liều dùng spironolacton vượt quá 25 mg/ngày.
– Trong trường hợp bắt buộc phải phối hợp spironolacton và thuốc ức chế men chuyển/chẹn thụ thể AT1, cần dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả.
– Thường xuyên theo dõi nồng độ kali máu và chức năng thận của bệnh nhân. 
– Khi xảy ra tăng kali máu, việc ngừng tạm thời một thuốc có thể có hiệu quả giúp giảm kali. Nếu nồng độ kali vẫn cao trên 5,5 mmol/l, nên ngừng tất cả các thuốc có khả năng gây tăng K+. 
– Đặc biệt chú ý trên bệnh nhân có rối loạn dẫn truyền tim, việc tăng nhẹ kali máu ở những bệnh nhân này cũng có thể gây ngừng tim.